Articoli Scientifici 2023

Il parkinsonismo è una delle più comuni sindromi neurologiche ed è caratterizzato principalmente da bradicinesia, ovvero una marcata lentezza nei movimenti, accompagnata da tremore a riposo, rigidità muscolare o entrambi. La malattia di Parkinson e i cosiddetti parkinsonismi atipici rappresentano le più comuni cause di parkinsonismo in soggetti in età adulta. Tuttavia, il parkinsonismo può essere un sintomo di disturbi neurologici e neurodegenerativi complessi, determinati geneticamente, che presentano una vasta gamma di sintomi motori e non motori, rendendo particolarmente complesse sia la diagnosi che la gestione clinica di queste condizioni patologiche. Nell’ambito dei suddetti disturbi neurodegenerativi ereditari complessi, si annoverano alcune forme di demenza, le atassie dell'età adulta e le paraplegie spastiche, ed altre condizioni patologiche. La presente revisione narrativa della letteratura, effettuata dal Dott. Aloisio e coll.,  si propone di offrire una dettagliata panoramica delle principali caratteristiche cliniche del parkinsonismo nell’ambito dello spettro fenotipico di alcune più comuni patologie neurogenetiche dell'età adulta. A questo proposito, sono stati riassunti i punti chiave per aiutare a comprendere meglio le differenze e le somiglianze delle varie condizioni patologiche trattate. Infine, gli autori di questa revisione hanno riassunto efficacemente le principali caratteristiche di neuroimmagine nei disturbi descritti. In conclusione, il parkinsonismo rappresenta uno delle sindromi neurologiche più frequenti anche nell’ambito delle patologie neurogenetiche ereditarie complesse e determina spesso un ulteriore livello di complessità alla presentazione clinica di queste malattie rare. Il parkinsonismo può rappresentare parte fondamentale del fenotipo della malattia o manifestarsi come una manifestazione secondaria dello spettro della patologia, precedendo o accompagnando i sintomi principali. Un aspetto che ad oggi rimane poco chiaro, riguarda i possibili meccanismi eziopatogenetici e fisiopatologici che sottendono il parkinsonismo nell’ambito delle patologie neurogenetiche complesse. Ulteriori ricerche saranno necessarie per approfondire la nostra comprensione del parkinsonismo associato alle malattie neurodegenerative ereditare complesse nell’intento di sviluppare ed ottimizzare interventi terapeutici mirati ed individualizzati. Ciò potrebbe favorire il raggiungimento di una migliore assistenza medica per i pazienti affetti e migliorarne, di conseguenza, la qualità della vita.

A cura di: M. Bologna (Roma)

A livello mitocondriale,  l’attività della catena respiratoria può risultare alterata a causa di eventuali varianti patogene nei geni che codificano per i fattori di assemblaggio o le subunità strutturali. Nel caso di varianti genetiche che determinino specificatamente le alterazioni del Complesso V si possono manifestare condizioni ereditarie a trasmissione autosomica recessiva che presentano fenotipi multipli. Oltre a questo, è stato osservato che alcuni portatori di varianti autosomiche dominanti nei geni delle subunità strutturali ATP5F1A e ATP5MC3 possono sviluppare dei disordini del movimento. Nello studio condotto dalla Dott.ssa Nasca, in collaborazione con esperti nazionali ed internazionali, sono state identificate due diverse varianti missenso di ATP5F1B. Queste varianti (c.1000A>C; p.Thr334Pro e c.1445T>C; p.Val482Ala), sono state osservate in due famiglie affette da distonia isolata. In questi casi, l'ereditarietà si è dimostrata autosomica dominante con una penetranza incompleta. Tra i segni clinici distintivi, alcuni dei pazienti avevano un tremore distonico presente sia a livello del capo che degli arti superiori. L'età di insorgenza variava dall'infanzia all'adolescenza. Anche la gravità della distonia è risultata variabile, tuttavia tutti i pazienti erano ancora ambulanti all'ultimo follow-up clinico. Per comprendere appieno l'effetto delle varianti osservate, sono stati condotti studi funzionali utilizzando fibroblasti mutanti. I risultati hanno mostrato che, nonostante le varianti non abbiano ridotto la quantità di proteina ATP5F1B, hanno causato una significativa riduzione dell'attività del Complesso V. Inoltre, sono state rilevate delle alterazioni del potenziale della membrana mitocondriale. Questi risultati suggeriscono quindi che le suddette varianti genetiche possano interferire con la funzione normale del Complesso V e determinare una perturbazione dell'equilibrio energetico cellulare. Questo studio ha svelato ulteriori dettagli sui complessi meccanismi molecolari che si svolgono all'interno del mitocondrio, e ha rivelato l'importante ruolo di ATP5F1B nella patogenesi della distonia isolata. I risultati dello studio potrebbero favorire lo sviluppo di nuove possibilità di trattamento e cura per i pazienti affetti da distonia isolata.

A cura di: M. Bologna (Roma)

GNAO1, fa parte di un gruppo emergente di geni (ADCY5, GNB1, PDE10A, PDE2A, GPR88, HPCA e GNAL) che codificano proteine coinvolte nella regolazione di vari meccanismi postsinaptici connessi alla stimolazione dopaminergica. In particolare, queste proteine svolgono un ruolo fondamentale nel controllo dei meccanismi dei recettori accoppiati alle proteine G (GPCR), della cascata del monofosfato di adenosina ciclico (cAMP), e più in generale della modulazione della connettività cerebrale e dell’attività dei gangli della base. Il Gαo, prodotto dal gene GNAO1, è una delle proteine più abbondanti nel cervello, implicata in interazioni estremamente complessa e in gran parte sconosciute. A partire dalla descrizione delle prime varianti dominanti di GNAO1, nel 2013, sono stati in seguito identificati diversi fenotipi legati a mutazioni di questo gene, caratterizzati prevalentemente da grave ritardo dello sviluppo e disturbi del movimento ad esordio precoce. Negli ultimi anni, sono stati inoltre segnalati casi con presentazioni "atipiche" e fenotipi più lievi e/o casi caratterizzati da disordini neurologici ad insorgenza tardiva. Tra i disordini del movimento, i più frequentemente riportati sono corea, distonia, e altre discinesie. Tuttavia, sono stati anche descritti fenotipi ipocinetici. In alcuni casi, si può assistere ad un’evoluzione ingravescente e problematica dei suddetti disturbi.  Nello studio condotto dalla Dott.ssa Novelli e collaboratori, è stata eseguita una revisione della letteratura, includendo articoli pubblicati fino al  Giugno 2022, al fine di fornire un'ampia panoramica delle principali caratteristiche cliniche e genetiche dei disturbi correlati a GNAO1. Nel lavoro è stata approfonditamente affrontata la fenomenologia dei disordini del movimento ed il loro decorso clinico, compresi i fattori scatenanti, sono stati infine discussi gli approcci terapeutici disponibili in questi pazienti. Tra questi, ad esempio, la stimolazione cerebrale profonda (DBS) del globo-pallido interno (GPi) potrebbe essere considerata una procedura sicura ed efficace nel controllo delle esacerbazioni nei casi più gravi. Il paper ha dunque il merito di trattare approfonditamente un tema innovativo, ovvero l’ampio spettro di problematiche riguardanti i disturbi del movimento associati alle mutazioni del gene GNAO1. Nel lavoro vengono anche correttamente enfatizzati i punti di forza e le limitazioni della attuale letteratura disponibile sull’argomento nonché le possibili prospettive di ricerca in questo ambito specifico.

A cura di: M. Bologna (Roma)

Le principali manifestazioni cliniche del COVID-19 consistono in sintomi simil-influenzali e problemi respiratori. Tuttavia, in questi ultimi anni, è stato ampiamente documentato in numerosi lavori scientifici, un possibile coinvolgimento neurologico durante l'infezione da SARS-CoV-2 ed una ampia gamma di manifestazioni fenotipiche. Ad esempio, sono stati descritti casi di individui che, dopo aver avuto il COVID-19, hanno sviluppato la malattia di Parkinson, da cui è scaturita l'ipotesi di una possibile connessione tra infezione virale e processi neurodegenerativi. Nell’interessante studio condotto dalla Dott.ssa Calculli e collaboratori, è descritta una serie di casi di sei soggetti che hanno sviluppato la malattia di Parkinson dopo aver contratto il COVID-19. In tutti i soggetti coinvolti nello studio l'infezione da SARS-CoV-2 è stata documentata tramite l'utilizzo della tecnica di amplificazione del materiale genetico virale su tampone nasofaringeo (RT-PCR). Successivamente, i pazienti sono stati sottoposti ad un'attenta valutazione neurologica e di neuroimmagine. I risultati hanno mostrato che i sei soggetti hanno sviluppato la malattia di Parkinson in un intervallo di tempo medio di 4-7 settimane dopo infezione da SARS-CoV-2. Tuttavia, non è stata osservata alcuna correlazione tra la gravità dell'infezione da COVID-19 e lo sviluppo del malattia di Parkinson. Inoltre, gli esami di neuroimmagine non hanno evidenziato evidenti anomalie strutturali nei pazienti. Tutti i soggetti esaminati avevano tremore a riposo unilaterale all'inizio della malattia e hanno risposto positivamente al trattamento con farmaci dopaminergici. In conclusione, lo studio suggerisce che le risposte immunitarie dell'organismo, innescate dall'infezione da SARS-CoV-2, potrebbero condurre, in base ad una suscettibilità individuale, allo sviluppo di complicanze nel lungo termine. Un ipotesi, tra le più avvalorate, è che il COVID-19 potrebbe  slatentizzare un processo neurodegenerativo preesistente nei soggetti colpiti, accelerando l'esordio clinico della malattia di Parkinson. Tuttavia, ulteriori ricerche sono necessarie per comprendere più a fondo i possibili meccanismi alla base del fenomeno osservato. I risultati dello studio potrebbero fornire elementi utili non solo per comprendere meglio i meccanismi patogenetici della malattia di Parkinson e ma anche per affrontare eventuali sfide presenti e future legate alle possibili complicazioni neurologiche del COVID-19.

A cura di: M. Bologna (Roma)

La disfagia è un problema comune nelle fasi avanzate della malattia di Parkinson e può rappresentare un fattore di rischio per la polmonite da aspirazione. Tuttavia, nonostante la sua rilevanza, la disfagia è stata poco indagata nei pazienti trattati con levodopa-carbidopa intestinal gel (LCIG). Nello studio condotto dalla Dott.ssa Rinaldi e collaboratori è stato approfondito l’impatto clinico della disfagia nei pazienti con malattia di Parkinson trattati con LCIG. L'obiettivo dello studio è stato analizzare in che termini la presenza di disfagia potesse influenzare la mortalità nei pazienti con malattia di Parkinson trattati con LCIG ed eventuali relazioni con il progressivo accumulo di disabilità nella malattia. A tal fine, è stata condotta un'analisi retrospettiva di dati raccolti su un gruppo di 95 pazienti consecutivi affetti da malattia di Parkinson e trattati con LCIG. L’analisi dei risultati ha mostrato un aumento significativo del rischio di mortalità nei pazienti con disfagia. In particolare, la disfagia è risultata essere l'unico fattore significativamente associato alla mortalità nell'intera coorte di pazienti. Sono state inoltre osservate correlazioni tra la presenza di disfagia e altre caratteristiche cliniche come la demenza, le allucinazioni e lo stadio di gravità della malattia (quantificato mediante la scala di Hoehn e Yahr). Per quanto concerne i limiti principali dello studio, gli autori sottolineano correttamente il disegno retrospettivo e l'assenza di una valutazione oggettiva della disfagia. Inoltre, poiché lo studio è stato condotto su dati relativi ad un gruppo selezionato di pazienti trattati con infusione enterale di levodopa, è stato correttamente evidenziato che questo potrebbe limitare, almeno in parte, la generalizzabilità dei risultati a tutti i pazienti con malattia di Parkinson in fase avanzata. In conclusione, la disfagia sembra avere un impatto significativo sulla mortalità nei pazienti con malattia di Parkinson trattati con LCIG. Questi risultati suggeriscono l'importanza di indagare ed affrontare tempestivamente questo sintomo nelle fasi avanzate della malattia, anche nei pazienti sottoposti a trattamento con LCIG. Ulteriori ricerche e studi su un numero più ampio di pazienti potrebbero essere utili per confermare e approfondire questi risultati.

A cura di: M. Bologna (Roma)

Nel contesto delle principali linee di ricerca attuali sulla stimolazione cerebrale profonda (deep brain stimulation - DBS) in pazienti affetti da malattia di Parkinson, uno degli aspetti cruciali riguarda una maggiore comprensione della distribuzione topografica e del ruolo dei biomarcatori spettrali nel contesto del nucleo subtalamico. Un interessante studio, condotto dal Dott. Averna e coll., si è focalizzato sull'analisi sistematica delle caratteristiche spettrali dei potenziali di campo (local field potentials - LFPs) registrati nel nucleo subtalamico, con l'obiettivo specifico di valutare se queste potessero predire la risposta clinica alla DBS. Ai fini dello studio, i ricercatori hanno registrato gli LFPs di 70 pazienti affetti da malattia di Parkinson (mentre erano svegli e a riposo), utilizzando elettrodi multicontatto per la DBS. I risultati hanno rivelato una distribuzione eterogenea dei biomarcatori spettrali all'interno del nucleo subtalamico, con una maggiore segregazione lungo l'asse inferiore-superiore. Tra gli aspetti più interessanti, è stato osservato che le oscillazioni beta sono risultate essere più diffuse rispetto alle altre bande di frequenza, in particolare ad esempio rispetto alle oscillazioni ad elevata frequenza (high frequency oscillations - HFOs). Un altro aspetto rilevante dello studio è stata l’osservazione che la vicinanza spaziale dei contatti stimolanti al cosiddetto "hot-spot" delle oscillazioni beta e la distanza dal punto corrispondente delle HFOs hanno dimostrato di essere predittive per una migliore risposta alla DBS in termini di miglioramento dei sintomi motori (in particolare della rigidità). Questi risultati indicano che la distribuzione spettrale dei biomarcatori nel nucleo subtalamico potrebbe rappresentare un importante indicatore predittivo per la risposta clinica alla DBS nei pazienti affetti da malattia di Parkinson. Inoltre, i risultati dello studio aprono nuove prospettive per il trattamento personalizzato della malattia di Parkinson e, potenzialmente, di altri disturbi del movimento. La possibilità di ottimizzare le future applicazioni di DBS basate sulla rilevazione dei segnali tramite una maggiore comprensione della distribuzione spettrale dei biomarcatori potrebbe offrire nuove opportunità per affrontare queste condizioni patologiche in modo più mirato ed efficace.

A cura di: M. Bologna (Roma)